크로마토그래피 규제·약전 브리핑 — 바이오치료제

이번 달 ADC의 분석 규제에서 새로 확인된 것은 없다. 확인한 범위는 다음과 같다. 미국 연방관보의 FDA 공고(9. 25.~10. 29.)에서 "antibody-drug conjugate"로 검색되는 공고는 0건이었다. FDA 신규 가이던스 목록(9. 25. 이후 게시분)에도 분석법을 다룬 문서는 없었다. EMA의 10월 CHMP 회의(10. 12.~15.) 하이라이트에는 품질·분석 가이드라인 채택이 없었다. USP 공지는 이번 호 마감까지 확인하지 못했다(미확인).

같은 CHMP 회의에서 겜투주맙 오조가마이신(Mylotarg)의 소아 급성골수성백혈병 적응증 추가는 권고되지 않았다. 임상적 판단이며 분석 요건과는 관계가 없다.

LC·GC 분석 관점: 10월호에서 다룬 식약처 상담사례집의 링커-약물 유연물질 예비 규격 틀(0.1% 보고·0.5% 구조 확인·1.0% 안전성 입증)은 그대로다. DAR(HIC·RP-HPLC), 유리 약물·링커 정량(LC-MS), 응집체(SEC)에 대해서도 새 규제 요구는 확인되지 않았다. 지켜볼 것은 ICH Q6(R1)이다. Q6A(화학)와 Q6B(생물)를 하나로 묶는 규격 가이드라인으로, 10월호 기준 작업계획상 11월 총회에서 Step 2 서명이 목표다. 항체(생물)와 약물-링커(저분자)가 한 제품에 겹치는 ADC의 규격 설정 논리를 이 통합본이 어떻게 다룰지는 초안이 나와야 알 수 있다.

EMA가 경구 세마글루타이드 정제(1.5·4·9·25·50 mg)의 제네릭 개발용 품목별 생동성 지침(PSBE) 초안을 공개하고 2027년 1월 31일까지 의견을 받는다. 방법론작업반(MWP)이 8월 합의했고, CHMP는 9월 7일 공개를 채택했다. 법적 구속력이 없는 지침이다.

세마글루타이드를 BCS 4등급으로 보아 생체 내 생동성 시험을 요구한다. 대조약의 흡수촉진제(SNAC) 조성이 함량별로 비례하지 않아, 생동성 시험은 최저·최고 함량(또는 조성 차이가 가장 큰 두 함량) 최소 2건을 공복에서 하되, 시험약이 SNAC을 쓰지 않거나 양이 다르면 양성자펌프억제제(PPI) 전처치 공복 시험을 추가로 해야 한다(최대 2건 추가). 설계 세부(용량별 피험자·투여 방식, 시나리오 3종, 물 섭취량, 평가 변수)는 초안 원문(출처 링크) 참조.

LC·GC 분석 관점: 지침이 생체시료 분석에 관해 정한 것은 세 가지뿐이다. 분석 대상은 모 화합물(대사체 아님), 시료는 혈장 또는 혈청, 광학선택적 분석법은 필요 없다. 분석법 종류(LC-MS/MS 등)나 정량한계는 지정하지 않는다. 품질 시험, 곧 원료·완제의 유연물질 시험에 관한 내용은 없다. 10월호에서 다룬 펩타이드 불순물 기준선(0.1%·0.5%·1.0%)도 이 문서로 바뀌지 않는다. 미국 쪽 펩타이드 제네릭 품목별 가이던스(PSG)는 8월 24일 이후 연방관보에 새 공고가 없었다.

배경으로, 10월 CHMP는 오르포글리프론(Foundayo)에 대해 성인 체중 관리·제2형 당뇨 치료용 1일 1회 경구 GLP-1 RA로 허가를 권고했다 [공식 문서 확인]. 오르포글리프론은 펩타이드가 아닌 저분자이므로 품질 관리는 펩타이드 불순물 틀이 아니라 저분자 체계를 따르게 된다(해설). 이번 호의 분석 규제 동향과 직접 이어지지는 않는다.

세 건 모두 10월 중 확정되거나 다음 단계로 넘어간 것이 확인되지 않았다.

EMA 「올리고뉴클레오타이드 개발·제조 가이드라인」(EMA/CHMP/CVMP/QWP/262313/2024)은 10월 말 현재 가이드라인 페이지에 "초안 — 의견수렴 종료"로 표시돼 있다. 의견수렴은 2025년 1월 31일에 끝났지만 채택일·시행일은 아직 없다. 10월 CHMP 하이라이트에도 채택 언급이 없었다. 이 초안은 합성 올리고뉴클레오타이드의 제조공정, 특성분석, 규격, 분석 관리를 다룬다.

FDA 올레자르센 나트륨 제네릭 PSG 초안은 10월 23일 의견 접수를 마쳤다. 마감 연장이나 최종본 공고는 연방관보에 없었다.

ICH S13(올리고뉴클레오타이드 비임상 안전성)은 ICH 2026 작업계획상 10월 Step 2가 목표였다. 그러나 ICH 의견수렴 목록은 이번 호 마감까지 직접 확인하지 못했다. 간접 확인으로는 9. 1.~10. 28. 연방관보의 ICH 관련 공고에 S13 초안이 없었다. 따라서 10월 말 기준 Step 2 공개 여부는 확인되지 않았다(미확인).

배경으로, 10월 CHMP는 올레자르센(Tryngolza)의 적응증 추가를 권고했다. 임상 판단이며 분석 요건과는 관계가 없다.

LC·GC 분석 관점: 결실·절단·삽입 서열 같은 서열 관련 불순물을 다루는 EMA 초안, 포스포로티오에이트 부분입체이성질체 조성을 여러 LC(또는 LC와 전기영동 조합)로 비교하게 한 FDA PSG 초안(10월호 참조) 모두 초안 그대로다. S13은 비임상 안전성 가이드라인이라 분석 조건에 직접 닿는 내용은 적을 것으로 본다.

FDA가 2024년 7월 23일 초안을 냈던 「바이오시밀러·상호교환 바이오시밀러의 허가 후 제조변경: Q&A」를 최종 가이던스로 확정했다(CDER·CBER 공동, 표지 2026년 10월). 미국 PHS법 351(k)로 허가된 제품을 허가 후 바꿀 때 보고 범주별로 무엇을 내야 하는지를 Q&A 네 개로 정리했다. 연방관보 공고에 따르면 초안 대비 바뀐 것은 ICH Q5E 원칙과의 정렬 강화, 최초 351(k) 허가 신청 때 낸 비교 분석 평가(CAA) 자료의 활용 명확화, 신규 제형·함량 추가(Q&A 4) 수정 세 가지다. 기존 「바이오시밀러 개발 Q&A」 가이던스의 I.20 항목은 이 문서로 대체돼 철회됐다.

본문의 분석적 비교성 내용은 다음과 같다. 제조변경 시에는 Q5E에 따라 변경 전·후 제품을 비교하며, 비교할 품질 특성과 분석법은 변경의 위험에 맞춰 설계한다. 충분한 수의 변경 전·후 로트를 나란히 분석하고, 비교 안정성 시험(가속·가혹)도 변경의 성격에 따라 요구된다. 허가 신청 때부터 상업 생산까지의 과거 로트 데이터와 비교하는 것으로 충분할 수 있다. 비교 대상(Q&A 2)은 변경 전·후 제품과 적격성을 갖춘 자체 표준물질이다. 비교성이 입증되면 대조약을 새로 넣지 않아도 되고, 차이가 보이면 최초 허가 때 낸 대조약 CAA 자료로 그 차이를 정당화하는 방법을 제시한다. 신규 제형·함량(Q&A 4)은 같은 원료의약품을 쓰면 기존 CAA를 활용할 수 있지만, 품질 특성에 차이가 보이면 대조약과의 표적 CAA를 추가로 내야 한다.

LC·GC 분석 관점: 가이던스는 특정 시험법을 지정하지 않는다. 다만 허가 후 분석법이 바뀌었으면 분석법 성능에 관한 브리징 자료를 내라고 명시했다. SEC(응집체), IEX·icIEF(전하변이체), 펩타이드 맵(LC-MS)처럼 비교성 패키지의 중심이 되는 크로마토 시험에서 컬럼 변경이나 방법 이관 이력이 있다면, 그 브리징 기록이 비교성 자료의 일부가 된다는 뜻이다(시험 항목 예시는 해설). 다품목 시설 도입(Q&A 3)에서는 같은 대조약을 참조하는 제품끼리는 확인시험만으로 구별이 어려울 수 있다고 짚었다.

유럽 쪽은 EMA 바이오시밀러 총괄 가이드라인(CHMP/437/04 Rev.1) 개정 컨셉페이퍼(EMA/CHMP/BMWP/153523/2026)의 의견 접수는 10월 31일로 끝난다(이 브리핑 발행 시점에는 마감 뒤다). 마감 연장 공지는 10월 29일까지 없었다. 개정 초안은 2027년 2분기, 최종본은 2028년이 목표이고, 중심은 비교 유효성 임상시험의 필요성 판단이다 [원문 확인].